עם הצטרפות איטליה למלחמת העולם השנייה (10.6.1940) הפכה לוב לאחת מזירות המלחמה שבה נפגעו היהודים קשות. במשך המלחמה נספו מעל ל-700 יהודים, המהווים כ-2.5% מכלל אוכלוסיית היהודים בלוב, באותה עת. בהפצצות והפגזות בנות הברית היו פגיעות רבות בנפש וברכוש: נספו קרוב ל-60 יהודים; נהרסו וניזוקו בתי-כנסת, מוסדות ציבור, בתי-עסק, חנויות ובתים רבים של יהודים שנותרו ללא קורת-גג ומקור פרנסה. רוב הפגיעות היו ב"חארה" (הרובע היהודי) של טריפולי, בשל היותה בין שני מוקדים אסטרטגיים (תחנת הכוח החשמלית מזה והנמל מזה) ובבית-העלמין היהודי הסמוך לחומות ה"חארה" הוצבו סוללות מקלעים נגד מטוסים.

למציאת מחסה ומסתור, רבים מיהודי טריפולי נמלטו לזוארה (כ-1,000 יהודים), וכן רבים נוספים לגריאן, לזאוויה, לעמרוס ולחוות חקלאיות (שחלקן יהודיות) בפאתי העיר טריפולי. במהלך המלחמה היה גם מעבר אוכלוסין ממקום למקום ברחבי טריפוליטניה: יהודים מזלית'ן וממצראת'ה נמלטו לכפרי הסביבה; יהודים מזנזור ומתרהונה מצאו מחסה אצל בדווים בסביבה; בשל קיומו של בסיס צבאי בסירת', הסמוך לו שדה תעופה, מדאגה לביטחון שדה, הוגלו כל יהודי סירת' למצראת'ה (שרוב רובם לא חזרו לבתיהם גם בתום המלחמה, חלקם נשארו במצראת'ה וחלקם עברו לכ'ומס ולטריפולי, ורק בודדים חזרו לסירת').

הגירה ובריחת יהודים ממקומות מגוריהם ומבתיהם, שהתעצמה במהלך המלחמה בעיקר לאחר הגעת הגרמנים ללוב (במיוחד בפעם השנייה בינואר 1942). זאת בשל תוצאות מהלכי המלחמה והשפעתם של הגרמנים על האיטלקים ביחס השלילי ליהודים. פגיעתם של יהודי קירינאיקה, הייתה החמורה ביותר בשל היותם בלב זירת המלחמה בקו החזית המזרחית של לוב, והיהודים עברו במהלך המלחמה מיד ליד במהלך הכיבושים והנסיגות של הבריטים.                                  

ככל שמצבה של איטליה בזירת הקרבות הורע, נאכפו יותר ויותר "חוקי הגזע", שהחלתם בשל לחצו של היטלר על מוסוליני הייתה כבר משנת 1938. "חוקי גזע", שבמהלך המלחמה התווספו להם, בשל לחצם של הגרמנים, תקנות מחמירות בתחומים שונים.

לאחר שחרורה של קירינייקה ע"י הבריטים בשנית (18.11.1941 - 28.1.1942), ולאחר כיבושה שוב ע"י האיטלקים והגרמנים, בפיקודו של רומל (אשר נעצרו בקו אל-עלמיין במערבה של מצרים, בכוונה לכבוש בהמשך את כל מצרים והמזרח-התיכון, כולל א"י), לוב הפכה למעשה תחת שליטה גרמנית. הם אלו, שקבעו המדיניות בלוב בזירת הקרבות ואגב כך גם היחס ליהודים, שהלך והחמיר. וניתן לקבוע, אף שבאופן רשמי השליטים של לוב היו האיטלקים לכאורה, הרי הגרמנים הם אלה, שמשכו בחוטים והיו השליטים הלכה למעשה. מצב עניינים, שהגביר חששותיהם ופחדיהם של היהודים והעצים את בריחתם ממחוזותיהם ומבתיהם, במיוחד כאשר החלו לטפטף קורות היהודים בארצות הכיבוש הגרמני באירופה. יהודים, שרבים מהם הפכו לפליטים מפוחדים נעים ונדים חסרי כל, ללא קורת גג ומקור פרנסה וסבלו מחרפת רעב, ממחלות ומגפות, מצינת החורף ומחום הקיץ.  

בחודשים ינואר-מרץ 1942, גורשו לתוניסיה כ-1,600 יהודים לוביים, בעלי אזרחות צרפתית (כולל האלג'יראים) או תוניסאים ומרוקאים ובני משפחותיהם (שהיו במעמד של ילידים תחת חסות פרוטקטוראט צרפתי, ובעצם היו משוללי אזרחות כלשהי, עד עצמאותן של מרוקו ותוניסיה), והתווספו ל-400 היהודים מלוב, שחיפשו בה, קודם לכן, מחסה. חלק קטן התפזר בקהילות היהודיות, ואילו רובם שוכנו במחנה הסגר בספאקס ובמחנה צריפים במארס בתנאים קשים. עם תפיסת השלטון בתוניסיה ע"י גרמניה בנובמבר 1942 (למחרת תחילת "מבצע לפיד"), גויסו רבים מהם לעבודות כפייה, עם אחיהם אשר בתוניסיה. רבים נפצעו, וכ-50 נספו בהפצצות בנות הברית, ורק עם שחרור תוניסיה שבו ללוב.

באותם חודשים ינואר-מרץ 1942, הועברו לאיטליה כ-870 יהודים לוביים, בעלי נתינות בריטית למחנות הסגר. עם תפיסת השלטון באיטליה ע"י גרמניה בספטמבר 1943, חלקם גויסו לעבודות כפייה בקו החזית, ומאוחר יתר חלקם הועבר למחנות הריכוז אינסברוק-רייכנאו, שבמערב אוסטריה וברגן-בלזן, שבצפון גרמניה. עד השחרור נספו מהם 5 יהודים. זאת, בנוסף למשפחה יהודית שלמה מלוב (אם יהודיה לובית, שנישאה ליהודי איטלקי, בנתה משפחה וילדה ילדים, ושהתה בתקופת המלחמה באיטליה), ולעוד שני יהודים לוביים (האחד איש טכני, מעובדי הכפייה, שהועברו לאיטליה למען המאמץ המלחמתי, והשני ילד, שהועבר לסבתו באיטליה), ונספו באושוויץ, יחד עם יהודי איטליה.        

לאחר שחרורה של קירינייקה בשנית ע"י הבריטים וכיבושה שוב ע"י רומל בינואר 1942, יהודי קירינייקה נפגעו בשנית ואף בחומרה רבה יותר. רבים נשפטו למאסר, ושלושה מהם אף נידונו למוות והוצאו להורג בירייה (יוני 1942). ואולם הגרוע ביותר היה בהחלטת האיטלקים בלחצם של הגרמנים לפנות כ-2,600 מהם למחנה הריכוז בג'אדו, וכ-400 יהודים נוספים להסגר בכפרים ברמת טריפוליטניה. במהלך הפינוי נותרו בקירנייקה בלב זירת המלחמה כ-350 יהודים, שלא הספיקו להעבירם לג'אדו, אשר חלקם (ואף כאלה שהיו כבר על המשאיות או בנקודות האיסוף) נמלטו לכפרים סביב, בשל חששם מן הגרמנים והאיטלקים עושי דברם, שמא ייתפסו ויישלחו למחנה הריכוז בג'אדו ואולי אף גרוע יותר.

העברת יהודי קירנייקה למחנה הריכוז בג'אדו, היוותה שלב ראשון בתוכנית הגרמנית לשם העברתם לאיטליה ומשם למחנות ההשמדה באירופה, כאשר אחריהם היו אמורים להעביר גם את כל יהודי טריפוליטניה.     

התנאים בג'אדו היו קשים ביותר, שבעטיים פרצו מגפות, בהן נספו 562 יהודים המהווים כרבע מעצורי המחנה וכ-17% מכלל אוכלוסיית יהודי קירינייקה, באותה עת.

ביולי 1942, בעקבות לחץ גרמני על איטליה, גויסו לעבודות כפייה בלוב כ-3,000 גברים יהודים בגילים 45-18, למען המאמץ המלחמתי, בעיקר בסלילת כבישים (שחלקם שוחרר עקב התארגנות לקויה של האיטלקים). 1,000 מהם רוכזו במחנה סידי-עזאז, שבפאתי המדבר (והיה נתון לביקורות גרמניות קפדניות) ו-350 במחנה בוקבוק, שבגבול לוב-מצרים. עד לסיום המלחמה נספו כ-15 יהודים מעובדי הכפייה, בעיקר במחנה בוקבוק, במיוחד בעת נסיגת האיטלקים, מהמערכה באל-עלמיין. במהלך הגיוס לעבודות הכפייה, יהודים רבים (בעיקר גברים), מחשש להילקח למחנות כפיה ובשל רדיפות של איטלקים בעידוד ובלחץ הגרמנים, נמלטו מבתיהם וחיפשו מסתור במקומות שונים.

המזור המיוחל ליהודי לוב בכלל וליהודי קירנייקה בפרט, בא בעקבות ההכרעה בקרב אל-עלמיין בפיקודו של מונטגומרי (אוקטובר-נובמבר 1942) ושחרורה הסופי של לוב ע"י הבריטים, עם כניסתם לטריפולי ב-23.1.1943. במהלך נסיגתם לתוניסיה של האיטלקים והגרמנים (עד 6.2.1943), כאשר הבריטים מזנבים בהם, בשל תסכול זעם והשפלה פגעו הגרמנים הנסוגים ברכוש של יהודים והותירו אדמה חרוכה. תסכול, שנבע גם בשל רגשותיהם כלפי היהודים ואי אפשרותם להוציא אל הפועל הצו, שהוכן לקראת הנסיגה לשליחת כל יהודי לוב הכשרים לעבודה למחנות כפייה בתוניסיה, כאשר יש לציין, כי באותה עת, בינואר 1943, גם המופתי הירושלמי חאג' אמין אלחוסייני הציע למדינאים הפשיסטים והגרמנים להגלות מלוב כל יהודי טריפולי בד בבד עם פינוי כוחות הציר. צו ותוכנית וגזירות חמורות אף יותר, נמנעו בשל תבוסתם ונסיגתם החפוזה.     

שחרורה, המוקדם יחסית, של לוב, שם קץ למוראות המלחמה, ובין היתר, הסיר את סכנת אימת "הפתרון הסופי", כפי שניתן להיווכח מהפרוטוקולים של ועידת ואנזה (ינואר 1942), בהכללת יהודי לוב עם יהודי איטליה. וכן ממכתביו של הקונסול הגרמני בטריפולי ואלטר לשגרירות גרמניה ברומא, שבהם הוא מדווח, בין היתר " ... הטיפול בבעיית היהודים הוחל קודם כל בקירינייקה..."  ומבטיח "...כי בבוא הזמן תוסדר הבעיה היהודית גם בטריפוליטנה...".

מערך שיעור מט"ח: יהודי לוב במלחמת העולם השניה